Das Ziel von staR

Die Aufklärung der zellbiologischen Ursachen des Magenkarzinoms

Das Ziel von staR liegt in der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen des Magenkarzinoms. Die Aufklärung der krankheitsrelevanten Vorgänge könnte zur Entwicklung wirksamer Medikamente führen. Darüber hinaus könnten Biomarker entwickelt werden, die eine bessere Prävention für Risikopersonen und Prognose für Betroffene zulassen. Der entscheidende Schritt bei der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen liegt in der Identifikation der genetischen Risikovarianten. Anschließend kann untersucht werden, welche gemeinsamen zellulären Signalwege (Pathways) von den Risikogenen betroffen sind. Als Signalwege bezeichnet man die Netzwerke der auf zellulärer Ebene miteinander interagierenden Proteine bzw. Eiweiße, die das Produkt der Gene darstellen. Die Kenntnis der Signalwege, die für die Entstehung des Magenkarzinoms von Bedeutung sind, stellt einen wichtigen Schritt für die Erforschung der Ursachen des Magenkarzinoms dar.

Analyse multifaktorieller Krankheiten

Beim Magenkarzinom handelt es sich um multifaktorielle Krankheiten (siehe Genetik). Die Strategien für die Analyse multifaktorieller Krankheiten haben sich mit den technischen Fortschritten und konzeptionellen Vorstellungen über die zugrundeliegenden Risikogene fortlaufend geändert. Seit wenigen Jahren können multifaktorielle Krankheiten erstmals durch sog. genomweite Assoziationsanalysen (GWAS) erfolgreich aufgeklärt werden. Im Rahmen von staR planen wir die Durchführung dieser modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethode. Sie wurde bislang bei der Erforschung der Ursachen des Magenkarzinoms noch nicht eingesetzt.

Abbildung A
Abbildung A.

Genetische Assoziationsanalysen werden an großen Kollektiven von betroffenen Personen und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt (sog. Fall-Kontroll-Untersuchungen). Es wird untersucht, ob ein bestimmtes Allel einer genetischen Variante häufiger bei Patienten als bei Kontrollen vorkommt (siehe Abbildung A und Genetik). Liegen signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor, stellt das bei den Patienten überrepräsentierte Allel den genetischen Risikofaktor dar. Durch die zunehmende Aufklärung der genetischen Variabilität im menschlichen Genom und die Entwicklung von Hochdurchsatztechnologien für die Typisierung bzw. Analyse von genetischen Varianten sind Assoziationsanalysen seit wenigen Jahren erstmals systematisch bzw. genomweit möglich geworden. Bei diesen genomweiten Assoziatinsanalysen (GWAS) handelt es sich um die derzeit modernste Methode zur Aufklärung multifaktorieller Krankheiten. Dabei werden bis > 1 Mio. genetische Varianten, die in konstantem Abstand über das Genom verteilt liegen, in Fall-Kontroll-Kollektiven untersucht. GWAS stellen den ersten Durchbruch bei der Analyse multifaktorieller Krankheiten dar und haben zur Genidentifikation bei einer Vielzahl von Erkrankungen geführt. Allerdings müssen GWAS an relativ großen Fall-Kontroll-Kollektiven durchgeführt werden (zum Beispiel > 1.000 Patienten und > 1.000 Kontrollen), damit die krankheitsverursachenden Allele sicher identifiziert werden können. Jede einzelne Risikovariante ist nämlich auch bei gesunden Kontrollpersonen vorzufinden.

Schon in naher Zukunft wird das Next Generation Sequencing (NGS) das modernste molekulargenetische Verfahren für die Analyse multifaktorieller Krankheiten darstellen und die Komplettsequenzierung (Bestimmung der Abfolge bzw. der Sequenz der Gene) des gesamten Genoms von größeren Kollektiven erlauben (siehe Genetik). Sofern Risikovarianten multifaktoriellen Krankheiten zugrunde liegen, die sich mit GWAS nicht identifizieren lassen, können sie durch das NGS gefunden werden. Dabei handelt es sich zum Beispiel um kleinste Deletionen oder Duplikationen (Verluste oder Verdopplungen) der DNA. Durch das NGS können diese Veränderungen in einigen Jahren ebenfalls systematisch bzw. genomweit erfasst werden. Im Rahmen von staR möchten wir frühestmöglich NGS-Untersuchungen beim Magenkarzinom durchführen.

Zellbiologische und bioinformatische Analysen

Mit der Identifikation der Risikogene endet unser Forschungsvorhaben jedoch nicht. Detektierte Risikogene sind die Voraussetzung, um die Pathways durch anschließende zellbiologische und bioinformatische Analysen zu identifizieren, die für die Entstehung eines Magenkarzinoms mit verantwortlich sind. Hierbei handelt es sich um eine interdisziplinäre Forschungsarbeit, an der viele unterschiedliche Fachdisziplinen beteiligt sein werden (unter anderem Pathologen, Biologen und Pharmakologen) und die langfristig zu einer Verbesserung der Therapie und Diagnostik führen wird. Für die erfolgreiche Genidentifizierung sind aber – wie bereits dargestellt – große Patienten- und Kontrollkollektive notwendig. Daher liegt das wichtigste Ziel von staR darin, eine möglichst große Anzahl betroffener Personen für die geplanten Untersuchungen zu gewinnen. Demgegenüber verfügt staR bereits über große Kollektive von gesunden Kontrollen, die sich bereit erklärt haben, an einer GWAS bzw. NGS-Analyse teilzunehmen.